72年以降、西ヨーロッパから姿を消していたが、14世紀には全ヨーロッパにまたがるペストの大流行が発生した。当時、モンゴル帝国の支配下でユーラシア大陸の東西を結ぶ交易が盛んになったことが、この大流行の背景にあると考えられている。1347年10月（1346年とも）、中央アジアからイタリアのメッシーナに上陸した。ヨーロッパに運ばれた毛皮についていたノミが媒介したとされる。
1348年にはアルプス以北のヨーロッパにも伝わり、14世紀末まで3回の大流行と多くの小流行を繰り返し、猛威を振るった。正確な統計はないが全世界で8,500万人、当時のヨーロッパ人口の三分の一から三分の二、約2,000万から3,000万人が死亡したと推定されている。ヨーロッパの社会、特に農奴不足が続いていた荘園制に大きな影響を及ぼした。
イギリスでは労働者の不足に対処するため、エドワード3世がペスト流行以前の賃金を固定することなどを勅令で定めた（1349年）ほか、リチャード2世の頃までに、労働集約的な穀物の栽培から人手の要らないヒツジの放牧への転換が促進した。
また、ユダヤ教徒の犠牲者が少なかったとされ、迫害や虐殺が行われた（ユダヤ教徒が井戸へ毒を投げ込んだ等のデマが広まった)。ユダヤ教徒に被害が少なかったのはミツワーに則った生活のためにキリスト教徒より衛生的であったという考えがある一方、実際にはキリスト教徒と隔離されたゲットーでの生活もそれほど衛生的ではなかったなどの見解もある。ちなみに「人類の救世主」とジョゼフ・リスターが崇めたペスト・ワクチン(コレラも)の発明者、en:Waldemar Haffkineはユダヤ系である。フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』引用
大変な病気だったんですね。
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